Espressione della policistina-1 e policistina-2 nella ADPKD: studi di riattivazione e funzionali in cellule non renali

La malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD) é una comune malattia ereditaria che porta a dialisi o trapianto in circa il 50% degli affetti. La malattia é causata da mutazioni in due geni (PKD1 e PKD2) senza sintomi clinici distinguibili tra le due forme. Anche se il rene é l'organo più colpito, la malattia é sistemica, si presenta in altri organi come fegato, pancreas e nel sistema cardio-cerebro vascolare. Le policistine, prodotte dai geni PKD, sono ambedue glicoproteine integrali di membrana. E' probabile che la policistina-1 sia un recettore che regola un canale costituito dalla policistina-2, e che ambedue partecipino alla trasduzione di un segnale che utilizza cationi come secondi messaggeri. Sono necessarie due mutazioni per la formazione delle cisti: una é la mutazione germinale ereditata, l'altra é una mutazione acquisita dall'allele normale in alcune cellule. E' quindi la perdita di funzione delle policistine che determina l'insorgenza delle cisti. Allo stato attuale, non esistono terapie specifiche per questa malattia. Inoltre, non si conoscono le molecole segnale che attivano questo recettore, né gli effettori a valle del segnale, e che adattano il segnale alle esigenze dei diversi tessuti. La nostra ricerca si propone di sperimentare in vitro la capacità di antibiotici aminoglicosidici di sopprimere mutazioni che producono policistine tronche. La soppressione delle mutazioni nonsenso permetterebbe la produzione della proteina completa ed il recupero della sua attività funzionale. Proponiamo inoltre di studiare la funzione della policistina-1 utilizzado costrutti chimerici sostituendo il dominio extracellulare della polycystina-1 con quello di Trak, il recettore per il fattore di crescita del nervo. Sarà così possibile studiare gli effetti di uno stimolo noto sulla policistina e sulle sue proteine partners.