IDENTIFICAZIONE DI NUOVE STRATEGIE PER LA CORREZIONE DEL DIFETTO DI BASE NELLA FIBROSI CISTICA

La fibrosi cistica (FC) è una delle malattie genetiche più frequenti, che colpisce soprattutto i polmoni ed il pancreas, determinando un peggioramento progressivo e irreversibile. La FC è causata da mutazioni che provocano la perdita di attività di una proteina espressa nelle cellule epiteliali di molti organi. La proteina colpita, chiamata CFTR, serve per il trasporto di ioni cloruro. Finora non esistono cure efficaci in grado di correggere il difetto di base nella FC e quindi di fermare il decorso della malattia. Tuttavia, studi effettuati su cellule in laboratorio hanno dimostrato che la funzione della proteina CFTR mutata può essere ristabilita con composti chimici opportuni che rappresentano pertanto dei potenziali farmaci. Il nostro progetto ha due obiettivi principali. Il primo obiettivo è costituito dalla ricerca di composti chimici con proprietà farmaco-simili in grado di correggere il difetto di base causato da F508del, la mutazione più frequente tra i pazienti FC. Per questo scopo effettueremo lo screening di una grossa collezione di piccole molecole utilizzando un saggio veloce effettuato su cellule in coltura. Utilizzando lo stesso tipo di saggio effettueremo lo screening di una raccolta di "small-interfering RNA" (siRNA), un tipo di molecole in grado di silenziare l'espressione di geni intracellulari. Questo approccio potrà identificare altre proteine con un possibile ruolo di modulazione della proteina CFTR mutata. Queste proteine possono rappresentare un utile bersaglio farmacologico per la correzione del difetto di base. Il secondo obiettivo è lo studio della proteina TMEM16A, da noi recentemente identificata, che è anch'essa in grado di trasportare cloruro e quindi ha una funzione complementare a quella della proteina CFTR. Ci proponiamo di identificare composti chimici in grado di stimolare l'attività della proteina TMEM16A. La stimolazione farmacologica di TMEM16A potrebbe essere un modo per aggirare l'ostacolo costituito dalla proteina CFTR mutata determinando una correzione del difetto di base nella FC.