Meccanismi patogenetici del morbo di Parkinson familiare: alpha-synucleina e la sua forma mutata A30P agiscono sulla struttura dei microfilamenti e dei filamenti intermedi. Vie di segnalazione ed effetti sulle dinamiche citoscheletriche

Il morbo di Parkinson (PD) è una malattia degenerativa progressiva caratterizzata da tremore, rigidita' muscolare e difficolta' ad iniziare i movimenti. PD puo' essere definito in termini biochimici come una deficienza dello stato dopaminergico dovuta a degenerazione dei neuroni dopaminergici. La strategia terapeutica è quella di risanare la deficienza di dopamina nel cervello con mezzi farmacologici o con impianti di cellule contenenti dopamina. Le cause della morte dei neuroni nel PD sono ancora poco conosciute. Recentemente sono state individuate delle mutazioni nel gene di alfa-sinucleina (Syn) in diverse famiglie con PD a precoce manifestazione. Inoltre Syn è presente ad alti livelli nelle inclusioni intracellulari caratteristiche dei neuroni di pazienti con PD. La patogenesi del PD familiare può essere dovuta ad una perdita della funzione di Syn mutata, e una disfunzione nella sintesi di Syn può avere un ruolo nel PD convenzionale. Questo porta alla domanda di quale sia la funzione fisiologica di Syn. Syn è localizzata nelle terminazioni presinaptiche dei neuroni, in una posizione chiave per regolare la secrezione di neurotrasmettitori. Inoltre l'annullamento dell'espressione di Syn in topi o in cellule neuronali in coltura induce alterazioni nella velocita' di secrezione e l'aumento dell'espressione di Syn in cellule neuronali blocca la secrezione. Io propongo di studiare l'effetto di Syn su due diversi elementi citoscheletrici, i microfilamenti ed i filamenti intermedi, che hanno un ruolo chiave nella regolazione di funzioni sinaptiche quali il rilascio di neurotrasmettitori e la rigenerazione neuronale. Dopo aver chiarito la funzione fisiologica di Syn, studierò se le forme mutate di Syn hanno perso o cambiato la loro funzione. La comprensione dei meccanismi responsabili della disfunzione dei neuroni e della loro conseguente degenerazione darà nuove indicazioni per una terapia più efficace e di lunga durata.